Pour Jean-Pierre Léaud, qui tient le rôle principal, La Maman et la Putain incarne un choc cinématographique qu'il n'hésite pas à comparer à À Bout de souffle de Jean-Luc Godard, sorti plus d'une décennie avant. Bernadette Lafont qui incarne la maîtresse du protagoniste, défend elle aussi le film et son réalisateur, qu'elle qualifie de "catalyseur de forces et d'énergies".

Jean-Pierre Léaud est aussi jugé par certains critiques sur son jeu. Pour Jean-Louis Bory, du Nouvel Observateur, "Jean-Pierre Léaud joue faux et reste faux."

Françoise Lebrun, qui débute alors dans le cinéma, se souvient que Jean Eustache ne laissait aucune place à l'improvisation et qu'il attendait de ses acteurs qu'ils récitent le texte, à la virgule près.