Hydroxychloroquine : primum non nocere

Oui, « primum non nocere » - c'est-à-dire « avant tout ne pas nuire », c'est le principe de non-malfaisance qui guide toute recherche en pharmacologie. Un nouveau médicament doit bien sûr être utile, prouver son efficacité mais avant tout, il doit surtout ne pas nuire, ne pas être plus délétère qu'il n'est efficace.

Or le Centre Régional de Pharmacovigilance de Nice a répertorié en date du 11 avril 54 cas de troubles cardiaques liés à la prise d'hydroxychloroquine, dont 8 décès. Ces notifications d'effet secondaires proviennent de l'ensemble du territoire. Elles sont normalement obligatoires pour les professionnels de santé qui doivent notifier toute anomalie liée à la prise d'un traitement, mais dans la réalité seuls 5% d'entre eux le font, ce qui fait dire à Milou-Daniel Drici, responsable du CRPV de Nice, que ces chiffres ne sont très certainement que la partie visible d'un iceberg qui pourrait être beaucoup plus conséquent puisque 95% des cas pourraient ne pas être identifiés.

Des effets secondaires connus de longue date

Que disent exactement ces rapports de pharmacovigilance ? Qu'il y a trois types de toxicité liés à la prise d'hydroxychloroquine. Le premier, le plus courant pour 36 cas répertoriés, c'est une légère arythmie cardiaque, qu'on appelle « prolongation de l'intervalle QT ». En résumé, il s'agit d'une perturbation de la contraction cardiaque due au fait que l'hydroxychloroquine bloque les canaux à potassium – qui sont une voie de communication entre le cellules. A cause de ce blocage, il y a une désorganisation de la communication entre les cellules du myocarde, et donc une désynchronisation des battements entre les différents ventricules.

Dans les cas bénins, ce phénomène se constate simplement à l'électrocardiogramme et se dissipe de lui-même, provoquant éventuellement des palpitations, voire des malaises. 

Le second type, pour une dizaine de cas, c'est l'étape d'après : l'arythmie est plus forte et conduit à des pertes de connaissances brèves, avant retour à la normale.

Le troisième type, ce sont les cas aigus. Lorsque ces allongements de l'intervalle QT aboutissent à une « torsade de pointe ». Cette torsade entraîne une fibrillation ventriculaire, c'est-à-dire que le cœur ne bat plus, il tremble. Cela provoque une perte de connaissance, et sans intervention immédiate en milieu hospitalier, la personne meurt subitement.

Ces effets secondaires, on les connaît en fait de longue date. Je vous rappelle que l'hydroxychloroquine est prescrite depuis 1975, notamment pour traiter le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Depuis 1975, en 45 ans donc, 393 cas de troubles cardiaques ont été recensés, dont aucun mortels. Pour la Covid-19, en 3 mois, c'est déjà près de 60, dont 8 mortels.

Que se passe-t-il ? Pourquoi une telle différence ? Plusieurs hypothèses : la première, c'est que comme l'explique le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament, Dominique Martin : "Les malades du Covid sont plus fragiles sur le plan cardiovasculaire et donc plus susceptibles que les personnes lambda d'avoir des problèmes avec des médicaments délétères pour le cœur tels que l'hydroxychloroquine."

Une autre hypothèse serait l'effet cocktail de l'association hydroxychloroquine et azythromycine, qui a également des effets bloquants sur les canaux potassium. Et puis il y aurait l'effet du dosage : la toxicité cardiaque de l'hydroxychloroquine est « dose-dépendante », or pour le lupus, la dose quotidienne est de 200mg à 400mg par jour, là où le protocole proposé par les équipes de Didier Raoult en prescrit 600.

Des bénéfices toujours pas prouvés

Que des médicaments, et dans des protocoles expérimentaux, aient des effets secondaires, rien de plus normal. Par ailleurs, en période de crise sanitaire, on pourrait avancer que ces risques, certes graves, sont bien peu de choses par rapport au service rendu par la molécule, qui guérit des centaines, voire des milliers d'autres patients. C'est ce qu'on appelle la balance bénéfice/risque.

Et c'est précisément là où le bât blesse. Parce qu'en l'état actuel des connaissances, les bénéfices de l'hydroxychloroquine ne sont toujours pas prouvés, du fait de la faiblesse méthodologique répétée des études et essais fournis par les équipe de Didier Raoult. Sans entrer une nouvelle fois dans le détail, il suffit de rappeler qu'en l'absence de groupe de contrôle, c'est-à-dire un groupe témoin qui est certes soigné, et qu'on ne va pas laisser mourir sans prodiguer le moindre soin comme j'ai pu le lire ou l'entendre, sans un groupe témoin pris en charge face à un autre groupe pris en charge avec en plus l'administration de l'hydroxychloroquine – et bien il est impossible de dire que le groupe « avec hydroxychloroquine » guérit mieux que le groupe sans, et ce d'autant plus pour une maladie dont, je vous le rappelle, 95% des patients guérissent spontanément.

Est-il acceptable de prendre le risque de voir des patients mourir spontanément en prenant une molécule dont le bénéfice, la capacité à guérir n'est pas prouvée ? Pour Dominique Martin, le rapport bénéfice-risque paraît acceptable à l'hôpital, et en l'absence de traitement reconnu, mais inacceptable en ville où un patient ne pourra pas être secouru en cas d'arrêt cardiaque. 

De son côté, la Suède a tranché dans ce débat de façon plus vive, tous les hôpitaux ayant arrêté de prescrire de l'hydroxychloroquine depuis fin mars, compte tenu des trop faibles preuves actuelles d'efficacité de la molécule.