Chloroquine : le protocole Raoult

Cela fait maintenant près d'une semaine que le pays se déchire autour d'une question médicale : l'efficacité de la chloroquine, cet antipaludéen promu par Didier Raoult et ses équipes de l'Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille. Ses thuriféraires le portent aux nues et estiment qu'en période de crise, c'est un visionnaire et que tout doit être essayé. Ses détracteurs pointent les importantes faiblesses de son étude et estiment qu'il est bien trop tôt pour parler d'un remède pour « guérir » le Covid-19, puisque ce sont les termes de Didier Raoult.

Nous nous proposons donc aujourd'hui, pour vous aider à y voir plus clair dans cette affaire, de revenir à cette étude, publiée le 20 mars dans The International Journal of Antimicrobial Agents et de vous expliquer ce qui rend ces résultats difficiles à interpréter.

Commençons par le titre : Hydroxychloroquine et azythromycine comme traitement du COVID-19 : résultats d'un essai clinique ouvert et non-randomisé. Deux choses dans ce titre : ouvert, et non-randomisé. Cela signifie que, contrairement au protocole classique d'essai clinique randomisé en double-aveugle, ici, les patients ET les médecins savaient dans quel groupe se situaient les patients : groupe thérapeutique d'essai de la molécule ou groupe contrôle, ce qui introduit un immense biais de mesure, puisqu'on sait sur quels patients il faut attendre des résultats et sur quels autres il n'y en aura pas, ou moins, et non-randomisé, c'est à dire que là aussi, contrairement au protocole usuel, les patients sont répartis dans les groupes tests non pas par hasard ou tirage au sort, mais selon le choix des chercheurs qui décident des les assigner dans tel ou tel groupe, ce qui là aussi est un important biais de sélection.

Venons-en aux groupes. Il y en avait trois : 16 personnes dans le groupe contrôle qui recevait des soins habituels, le groupe dit « chloroquine », 14 personnes traitées par hydroxychloroquine seule et le groupe dit « H+A », hydroxychloroquine et un antibiotique, l'azithromicine qui comptait 6 personnes.

Donc en tout, 20 personnes, groupe chloroquine et groupe H+A, ont été traitées dans cet essai. 

Premier mystère : la durée de l'essai et des données compilées, sur 6 jours. Or, sur la déclaration d'essai clinique européen, la durée de l'essai indiquée est de 14 jours. Pourquoi avoir décidé de publier ces résultats à moins de la moitié du temps déclaré ? La question reste entière.

Ensuite, on peut noter que statistiquement, le troisième groupe, H+A est très faible. 6 personnes, c'est une cohorte très petite qui empêche a priori d'avoir une approche statistique significative. 

Ensuite, plusieurs problèmes apparaissent dès la sélection des participants. D'une part, les patients du groupe témoin sont significativement plus jeunes (37,3 ans en moyenne) que les patients traités (51,2 ans), ce qui constitue un biais de sélection. Ensuite, dans le groupe contrôle, ont été recrutés des patients qui présentaient des critères d'exclusion - avoir moins de 12 ans, être allergique à l'un des traitements - et ont même été inclus des patients qui ont refusé le traitement, ce qui, pour le coup, est un vrai problème éthique.

Autre problème : parmi les 20 patients traités, tous n'étaient pas au même état clinique de la maladie : la proportion de patients asymptomatiques était de 16,7%, celle de patients présentant des symptômes des voies respiratoires hautes, de 61,1% et celle des symptômes des voies respiratoires basses de 22,2%. Pourquoi cela pose-t-il un problème ? Eh bien parce que si les patients ne sont pas tous au même stade au début de l'étude, certains vont être en cours de guérison naturelle, d'autres au contraire en attente de pic infectieux et il deviendra compliqué de prouver qu'une amélioration de leur situation est le fait du médicament, et pas un processus naturel.

On peut noter également que le groupe contrôle n'a pas été suivi au même endroit que le groupe « chloroquine », ce qui induit des biais méthodologiques puisqu'il ne peut y avoir de garantie que les protocoles de mesure et l'environnement d'évaluation sont strictement les mêmes.

Si on en vient aux 20 patients traités dans le groupe chloroquine, et le groupe H+A. Parmi les 16 du groupe « chloroquine », 4 patients ont des tests négatifs au jour 1, et parmi eux, 2 vont rester négatifs tout au long de l'étude. Les 2 autres vont présenter des charges virales très faibles et donc non significatives d'un infection avérée.

Autre problème de taille : 6 patients ont arrêté précocement leur traitement. 3 ont dû être transférés en soins intensifs, un a quitté l'hôpital parce qu'il était testé négatif, un autre a dû interrompre le traitement pour cause d'effets secondaires, et enfin un patient est décédé. Que des patients sortent d'une étude, rien de plus normal. En revanche, que ces cas ne soient pas rapportés comme tels et exclus des statistiques, que ces 6 cas ne soient pas considérés comme des échecs et inclus comme tels, ça ne l'est absolument pas.

Il est intéressant de noter que le premier auteur de l'étude, Philppe Gautret conclut lui-même : « Notre étude présente certaines limites, notamment la petite taille de l’échantillon, le suivi limité des résultats dans le temps et l’abandon de six patients ».

Dernier problème, et pas des moindres : l'étude est donc publiée dans la revue The International Journal of Antimicrobial Agents dont l'éditeur en chef est Jean-Marc Rolain, l'un des membres de l'équipe de Didier Raoult et co-auteur de l'étude.

Alors que faut-il penser de cet essai, si imparfait, qui a fait couler autant d'encre ? Vincent Dubée, infectiologue au service des maladies infectieuses du CHU d'Angers, estime qu'il ne faut pas se méprendre : cette étude n'est pas un essai clinique à proprement parler mais une étude à objectif virologique. Le but était de tester la diminution de la charge virale dans les sécrétions nasales après traitement à l'hydroxychloroquine.

Mais qui dit absence de charge virale dans les sécrétions nasales à l'issue de l'étude – c'est ce qui a été testé – ne dit pas guérison de la maladie. Le virus peut rester présent dans les poumons. Par ailleurs, certains malades sortent cliniquement en bonne santé, alors que leur test PCR montre encore une présence virale dans les prélèvements rhinopharyngés.

Le point positif des travaux de Didier Raoult, c'est d'avoir fait la lumière sur un médicament potentiellement efficace, sans toutefois faire la preuve de son efficacité au vu des trop nombreux biais de ses travaux. Néanmoins, grâce à eux, l'hydroxychloroquine a été ajoutée à la liste des produits testés dans l'importante étude épidémiologique européenne Discovery, qui va tester 3200 patients dans différents pays dont 800 en France.

Pour conclure, l'état d'urgence épidémique et sanitaire n'imposait-il pas d'aller plus vite, quitte à être plus souple sur la méthodologie ? C'est précisément là que le raisonnement est faussé. Les circonstances exceptionnelles que nous traversons engagent la communauté scientifique à encore plus d’exigence, et à ne pas céder aux effets d'annonce qui peuvent être terriblement délétères pour la population et conduire à des incompréhensions, en l'occurrence ; pourquoi ne pas traiter tous les malades d'ores et déjà avec de l'hydroxychloroquine sans plus de précautions ? Pour une bonne raison : parce que dans l'état actuel de nos connaissances, il est impossible, sur la base de ces travaux, d'affirmer que ce médicament est efficace pour lutter contre le Covid-19.

Pour l'heure, si la Haute Autorité de Santé a accepté d'administrer ce traitement à certains malades qui présentent des cas graves, c'est au titre que l'on appelle « compassionnel », c'est à dire sans assurance de l'efficacité du traitement mais à défaut de pouvoir en administrer un autre.

Nicolas Martin et l'équipe de La Méthode scientifique