Projet de Ronald Melki

 AR: vous vous êtes rendu à l’Institut François Jacob du CEA de Fontenay-aux-Roses, dans les Hauts-de-Seine, pour visiter le laboratoire de Ronald Melki. • Il est directeur de recherche au CNRS et, avec son équipe, il étudie les anomalies de certaines protéines dans les maladies neurodégénératives, et en particulier dans la maladie d’Alzheimer Et son laboratoire est financé par la FRM 

TL • On observe deux types de lésions : - les plaques amyloïdes, à l’extérieur des cellules, qui sont formées d’amas d’une petite protéine anormale, appelée A-bêta ; - des agrégats d’une autre protéine, appelée Tau, qui forment des enchevêtrements de fibres à l’intérieur des neurones qui sont responsables de leur mort et de la progression de la maladie. 

AR • Et c’est cette protéine Tau qu’étudie justement Ronald Melki ? 

TL • Absolument. Et elle est fascinante, vous allez voir ! • Tau est une protéine qui passe son temps à changer de forme. Certaines de ces formes ont la propriété de « se coller » et forment ces fameuses fibres, qui sont toxiques pour les neurones. • Mais comme la nature est bien faite, il existe des protéines appelées Chaperons Moléculaires dans la cellule qui les capturent pour les conduire à des structures spécialisées Les Protéasomes qui les détruisent et recyclent leurs composants. 

AR • D’où vient le problème si ces fibres sont détruites au fur et à mesure ? 

TL • En fait, avec le vieillissement, ce système de destruction perd de son efficacité. Donc à force, les agrégats de protéine Tau grossissent, s’accumulent dans les neurones et les perturbent en les déconnectant les uns des autres. C’est ce qui les fait mourir car les neurones fonctionnent uniquement en réseaux. • Mais il y a pire : l’équipe de Ronald Melki a montré qu’en mourant, les neurones libèrent les fibres toxiques qu’ils contenaient qui vont aller se fixer à la surface de neurones sains, y pénétrer et se multiplier en recrutant les protéines Tau saines, avant de faire mourir ces neurones à leur tour. • En se propageant ainsi, de neurone en neurone, les fibres Tau finissent par envahir le cerveau et altérer toutes les fonctions cognitives. 

AR • Mais dans ce cas nous devrions tous avoir la maladie d’Alzheimer en vieillissant, ce qui n’est pas le cas, heureusement !

 TL • En effet, car nous ne sommes pas tous égaux ! Certaines personnes, du fait de leurs gènes, ont un système de destruction plus efficace qui permet de limiter la formation des fibres Tau. 

AR • Alors quel est le projet de Ronald Melki pour contrer l’accumulation anormale de la protéine Tau ? 

TL • Il y avait plusieurs directions de recherche : o Première option : couper les fibres pour tenter de revenir à la protéine Tau non agrégée. C’est ce que l’équipe a tenté, mais ça n’a pas marché car cela a généré de très nombreuses petites fibres qui ont démultiplié l’activité toxique ! C’était donc pire. o o Autre option : piéger les fibres pour les empêcher de pénétrer dans les neurones sains et de se multiplier. o C’est cette approche qui a finalement été choisie et sur quoi travaille l’équipe actuellement. 

AR • Comment peut-on piéger les fibres Tau ? 

TL • Pour que les fibres rentrent dans les neurones, il faut d’abord qu’elles trouvent des points d’accroche : on appelle ça des récepteurs qu’il fallait identifier. • • Pour ça, les chercheurs fabriquent, au laboratoire, des agrégats de la protéine Tau et ils les mettent sur des neurones en culture. • Ils observent ensuite ce qui se passe grâce à des techniques de microscopie dynamique et des manipulations très sophistiquées. • Ils peuvent observer et manipuler à l’échelle des molécules ellesmêmes ! • Ils ont donc identifié plusieurs récepteurs dont deux principaux. 

AR • Et une fois les récepteurs identifiés ? 

TL • Ronald Melki veut comprendre précisément comment se font les contacts entre les fibres et leurs récepteurs et faire en quelque sorte un relevé topographique des régions des fibres qui interagissent avec les récepteurs. • C’est particulièrement complexe, car il faut imaginer que les surfaces des fibres sont dynamiques, elles se déplacent, se déforment, sont composées de molécules diverses et qu’il n’y a malheureusement pas un seul récepteur. • Grâce à ces avancées, Ronald Melki veut ensuite fabriquer des petites protéines capables de se fixer aux fibres Tau de la même manière que leurs récepteurs. 

AR • Pour piéger les fibres, du coup ? 

TL • Oui, et il imagine deux applications : o La première, c’est le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer, en marquant ces petites protéines pour qu’on les voie en imagerie cérébrale. o La seconde, c’est dans un objectif thérapeutique : en utilisant ces petites protéines très tôt comme des leurres pour capturer les fibres avant qu’elles ne se fixent sur les neurones et ne se propagent dans le cerveau. • Il espère ainsi pouvoir retarder l’apparition des symptômes en gagnant quelques années sur la maladie. Ce qui signifie quelques années d’autonomie gagnées ! • Comme Galilée qui a pu décrire le mouvement des planètes grâce à l’élaboration d’un télescope performant. • Les progrès de la recherche ont été permis par des avancées technologiques fabuleuses de ces dernières années en particulier en matière de microscopie.