La stimulation cérébrale profonde : le projet de Luc Mallet et d’Éric Burguière

Le premier est psychiatre, le second scientifique, et tous deux sont à la tête de l’équipe « Neurophysiologie des comportements répétitifs » et travaillent avec Karim N’Diaye qui dirige une plateforme d’étude du comportement humain au sein du même institut.

Ils s’intéressent aux mécanismes cérébraux qui conduisent aux compulsions et aux obsessions chez les patients atteints de TOC. Ils cherchent notamment à identifier des biomarqueurs pour prédire la réponse des patients à la stimulation cérébrale profonde.

Leur projet a été soutenu par la Fondation pour la Recherche Médicale.

Qu’est-ce que la stimulation cérébrale profonde ? 

Cette technologie consiste à implanter des électrodes dans une zone profonde du cerveau, le « noyau sous-thalamique ». Les électrodes y délivrent un courant électrique, qui va modifier le fonctionnement des neurones de cette région. 

Cette technique chirurgicale s’adresse à des patients atteints de TOC, résistants aux thérapies comportementales et aux médicaments. Ils sont 10 % dans ce cas.

Les taux d’efficacité à long terme sont de 60 à 90 % chez des patients qui jusque-là avaient résisté à tous traitements !

Les travaux de Luc Mallet sur les TOC sont partis d’observations cliniques sur des patients atteints de Parkinson et traités par stimulation cérébrale profonde. 

Qu’ont-ils observé ?

Au début des années 2000, Luc Mallet a repéré, sur des patients parkinsoniens implantés, des choses inattendues sur le plan comportemental et affectif induites par la stimulation : notamment des désinhibitions et des états d’euphorie. 

Et chez certains qui avaient des TOC en plus de Parkinson, les médecins se sont aperçus que les symptômes, les compulsions et les obsessions, étaient nettement réduits grâce à la stimulation.

Ils se sont alors dit que, dans ces zones profondes du cerveau, il se passait des choses sur le plan comportemental et cognitif et pas QUE sur le plan strictement moteur.

Depuis, cette technique de stimulation est utilisée chez plusieurs dizaines de patients atteints de TOC.

Le souci de la stimulation cérébrale profonde, c’est que l’opération est lourde et ne marche pas à tous les coups sur les TOC. 

Pour cette raison, les chercheurs ont voulu identifier des biomarqueurs capables de prédire la réponse à la stimulation cérébrale profonde.

Mais le projet de cette équipe est bien plus vaste que ça.

Ils veulent :

• Comprendre le fonctionnement de la stimulation cérébrale et les mécanismes neuronaux impliqués dans les TOC ;
• Identifier des marqueurs de prise de décision qui est défaillante chez ces patients ;
• Et à terme bien sûr : réussir à réduire les symptômes

Face à un projet d’aussi grande envergure, on comprend l’intérêt d’avoir des psychiatres et des scientifiques. La recherche clinique est dirigée par Luc Mallet. 

Quelles études mènent-ils ?

Les électrodes ne sont opérationnelles que lorsqu’elles sont alimentées par une pile qui est implantée généralement 2 jours après la pose des électrodes. Pendant ce laps de temps, on peut enregistrer les activités électriques des neurones. C’est ce qu’a fait Luc Mallet chez une dizaine de patients. Et il a montré que certains profils de décharges électriques des neurones sont liés à la manière dont le patient va répondre à la stimulation cérébrale profonde.

Ils ont ainsi identifié le premier biomarqueur capable de prédire la réponse au traitement !

Les chercheurs se sont alors dit : si on a un marqueur en profondeur dans le cerveau, on doit avoir un signal en surface, dans le cortex, ce qui serait bien plus simple à rechercher.

Mais c’est très compliqué d’extraire un signal spécifique au niveau du cortex. Les chercheurs utilisent alors plusieurs méthodes : 

À Grenoble, un de leurs collaborateurs, Olivier David, recueille les activités cérébrales au repos, c’est-à-dire sans consigne particulière donnée aux patients et recherche des corrélations entre les signaux du cortex à ceux du noyau sous-thalamique.

À Paris, Luc Mallet et ses coéquipiers ont choisi une autre méthode, basée sur le fait que les situations d’incertitude sont mal gérées chez les personnes atteintes de TOC.

Ils mettent des patients en situation de doute et de difficulté décisionnelle pour essayer de se rapprocher du déclenchement de leurs symptômes.

La tâche est la suivante : Les patients jouent à associer des images ou des signes deux par deux, ils doivent pour cela trouver la règle qui sous-tend ce jeu d’association.

En cours de route, la règle change sans avertissement : 

Ils doivent d’abord se rendre compte qu’on l’a changée et puis trouver la nouvelle règle. On fait des enregistrements simultanés en profondeur via les électrodes et également en surface par une technique non invasive, la magnéto-encéphalographie. Le but est de trouver des signaux anormaux ou qui vont être spécifiques des moments où ils sont dans l’incertitude. 

Le problème, c’est qu’on a ce type d’enregistrements uniquement chez des malades. Et c’est là qu’intervient Eric Burguière et ses travaux sur la souris. Oui, on ne va pas implanter des électrodes chez des gens sans pathologie le nécessitant. En revanche, chez la souris, on peut comparer les individus sains et ceux présentant des pathologies et éventuellement intervenir sur les circuits de neurones.

Eric Burguière travaille sur des souris qui peuvent servir de modèles de TOC car elles présentent des compulsions de nettoyage jusqu’à avoir des lésions sur le corps.

Les chercheurs retrouvent d’ailleurs chez ces souris des anomalies comportementales quand on les soumet aux mêmes tâches de changement de règle que les humains.

En surtout, ils ont identifié un signal électrique dans le cerveau, qui arrive à chaque fois AVANT que la souris fasse son nettoyage compulsif.

Comme ce signal est détecté en temps réel, ils ont réussi à empêcher la compulsion en envoyant une stimulation dans la zone du cerveau où le signal prédictif apparaissait.

Ils ont eu un effet aussi bon, voire meilleur qu’avec la stimulation en continue.

Ces travaux chez les modèles animaux sont donc extrêmement importants pour guider le choix de potentielles améliorations de traitement.

À long terme, l’ambition des chercheurs est d’identifier les neurones associés aux TOC chez les patients, d’identifier les signaux qui précèdent les compulsions, et de réussir à empêcher la compulsion. Comment ?

• Peut-être par stimulation cérébrale profonde, mais cette fois en prédisant à l’avance les patients chez qui elle va être efficace, et en développant des systèmes détectant le moment précis où il faudrait délivrer l’impulsion électrique ; 
• En utilisant des molécules pas nécessairement identifiées pour le traitement du TOC jusqu’à présent, mais basées sur la compréhension de leur action sur les réseaux cérébraux identifiés ; 
• En développant de nouveaux médicaments qui vont cibler des neurones spécifiques identifiés par Eric Burguière chez la souris ; 
• Et bien sûr en améliorant les psychothérapies en les combinant notamment aux pistes précédentes